PNAS：鼻腔纳米药物供给免疫加强疗法来匹敌脑肿瘤

圣路易斯华盛顿年夜学医学院的研究人员与西北年夜学合作者配合开辟了一种非侵入性疗法，用在医治最具侵袭性和致命性的脑癌之一。该手艺操纵精心设计的纳米材料布局，经由过程鼻滴剂情势将强效抗癌药物递送至年夜脑。这类新型递送方式比正在开辟中的同类医治方案侵入性更小，并在小鼠尝试中证实能经由过程加强年夜脑免疫反映有用医治胶质母细胞瘤。该研究功效本月颁发在PNAS期刊。

胶质母细胞瘤由星形胶质细胞恶变构成，是最多见的脑癌类型，美国约每10万人中有3人得病。该疾病凡是进展敏捷且几近老是致命的。因为药物递送至年夜脑仍面对庞大挑战，今朝还没有根治方式。

"我们但愿改变这一近况，开辟一种能激活免疫反映进犯胶质母细胞瘤的非侵入性疗法，"该研究的配合通信作者、华盛顿年夜学医学院神经外科泰勒家族系研究副主任Alexander H. Stegh传授暗示。"经由过程这项研究，我们证实了名为球形核酸的周详工程纳米布局可以或许平安有用地激活年夜脑内的壮大免疫通路。这从头界说了针对难以触和肿瘤的癌症免疫疗法实现体例。"

用STING通路激活"冷肿瘤"

胶质母细胞瘤被称为"冷肿瘤"，由于它们不像易用免疫疗法医治的"热肿瘤"那样能激发人体天然免疫反映。研究人员已开辟出经由过程刺激细胞内STING通路来激发抗肿瘤免疫反映的方式。当细胞检测到外源DNA时，会触发STING通路并激活免疫系统应对要挟。

既往研究注解，激活胶质母细胞瘤中STING通路的药物能促令人体免疫系统更有用地匹敌癌症。但是，这些药物在体内会快速分化，且必需直接打针至肿瘤内部才能起效。因为延续疗效需要反复给药，依靠直接瘤内打针意味着需要屡次进行高侵入性操作。

"我们真心但愿尽可能削减本已得病患者的疾苦履历，我认为可以操纵球形核酸平台以非侵入体例递送这些药物，"该研究第一作者、Stegh尝试室博士后研究员Akanksha Mahajan博士注释道。

为解决这一困难，Stegh团队与西北年夜学化学系传授、国际纳米手艺研究所主任Chad A. Mirkin传授团队睁开合作。Mirkin传授发现了球形核酸——一种将DNA或RNA密集摆列在纳米颗粒焦点四周的纳米布局，并证实其比拟尺度递送方式具有更强的医治效率。研究团队制备了新型球形核酸，其金质焦点上密集润色了可触发特定免疫细胞STING通路激活的DNA片断。为实现药物向年夜脑的递送，团队将眼光投向了鼻腔路子。

鼻内疗法此前已被摸索作为脑靶向药物的潜伏递送方式，但还没有有纳米级疗法经由过程此路子激活抗脑癌免疫反映。

"这是初次证实，当我们将纳米级医治药物从鼻腔递送至年夜脑时，可以或许加强胶质母细胞瘤中的免疫细胞活化，"Mahajan暗示。

研究团队但愿证实该方式能选择性将药物递送至年夜脑，并在抵达后感化在方针细胞。为实现第一个方针，他们在球形核酸上添加了近红外光下可见的份子标识表记标帜。发现当纳米药物以滴剂情势赐与患胶质母细胞瘤的小鼠鼻腔后，其沿着毗连脸部肌肉与年夜脑的首要神经路径迁徙。药物在年夜脑中激发的免疫反映集中在特定免疫细胞（特别是肿瘤内部的细胞），并在淋凑趣中触发了有益反映。药物未分散至身体其他可能引发副感化的部位。

对肿瘤内部和周边免疫细胞的检测显示，该疗法成功激活了STING通路，并武装免疫系统匹敌肿瘤。当与旨在激活T淋巴细胞的药物联用时，仅需一至两次剂量便可断根肿瘤，并引诱持久免疫记忆避免复发。整体而言，该疗法的结果远超当前STING激活免疫疗法。

Stegh谨严指出，若无其他医治方式强化，仅激活STING通路没法治愈胶质母细胞瘤。因为肿瘤有多种体例阻断或封闭STING旨在激活的免疫反映，零丁开启该通路不足以匹敌胶质母细胞瘤。他的团队正追求为纳米布局增添激活其他免疫反映的功能，这可能使大夫在单一疗法中同时靶向两到三个医治方针。

"这一方式为胶质母细胞瘤和其他免疫医治耐药癌症供给了更平安、更有用医治的新但愿，标记着向临床利用迈出了要害一步，"Stegh总结道。（Bioon.com）

参考文献：

Akanksha S. Mahajan et al, cGAS-agonistic spherical nucleic acids reprogram the glioblastoma immune microenvironment and promote antitumor immunity, Proceedings of the National Academy of Sciences (2025). DOI: 10.1073/pnas.2409557122.